Macarena Arrázola
Profesor Asistente
Químico y PhD en Ciencias Biológicas, Biología Celular y Molecular de la Pontificia Universidad Católica de Chile (2014). Durante su doctorado determinó el mecanismo que regula la apertura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial y cómo su inhibición previene la neurodegeneración inducida por oligómeros del péptido beta-amiloide. Realizó su primer trabajo postdoctoral en el Centre de Biologie Intégrative (CBI) en la Universidad de Toulouse, Paul Sabatier III, Francia. Durante su estadía estudió la función de la proteína mitocondrial OPA1 en la fisiología y patología neuronal. Utilizando cultivos neuronales in vitro y un modelo murino de Atrofia óptica dominante (AOD) por haploinsuficiencia del gen OPA1, determinó que la ausencia de OPA1 afecta la maduración neuronal y promueve la muerte de las neuronas de la retina y la degeneración de sus axones, afectando la función visual. En el año 2017 retorna a Chile para realizar su segundo postdoctorado en el CIB. Su principal hallazgo fue determinar que la necroptosis, vía de muerte celular programada tipo necrótica, regula la degeneración axonal inducida por daño. Este trabajo fue base para demostrar que tanto la neurodegeneración, la disfunción sináptica y el deterioro cognitivo asociados al envejecimiento están regulados por la activación progresiva de la necroptosis en el hipocampo, proponiendo estrategias terapéuticas, con enfoque geroprotector y basadas en la inhibición genética y farmacológica de los efectores de necroptosis. En el año 2022 se incorpora al CIB como investigadora principal. Su línea de investigación se centra en determinar los mecanismos involucrados en la degeneración del nervio óptico en enfermedades mitocondriales neurodegenerativas como AOD, y neuropatías ópticas asociadas al envejecimiento, como el glaucoma. A nivel molecular, sus estudios se centran en comprender el eje necroptosis-mitocondria y su impacto en los procesos de dinámica mitocondrial y mitofagia. Su equipo utiliza diversas técnicas, como cultivo ex vivo de retina para el estudio de axones aislados, análisis histológicos de retina y nervio óptico, imaging para evaluar morfología mitocondrial y neuronal, modelos experimentales de glaucoma e intervenciones farmacológicas y genéticas mediante inyecciones intravitreales.
PUBLICACIONES
Hernández J, Panadero-Medianero C, Arrázola MS, Ahumada M. (2024) Mimicking the Physicochemical Properties of the Cornea: A Low-Cost Approximation Using Highly Available Biopolymers. Polymers (Basel) 16(8):1118. doi: 10.3390/polym16081118.
Atamena D, Gurram V, Petsophonsakul P, Khosrobakhsh F, Arrázola MS, Botella M, Wissinger B, Szelechowski M, Belenguer P. (2023) Genetic background modulates phenotypic expressivity in OPA1 mutated mice, relevance to DOA pathogenesis. Front. Mol. Neurosci 16:1241222. doi: 10.3389/fnmol.2023.1241222.
Santos N, Valenzuela S, Segura C, Osorio-Roman I, Arrázola MS, Panadero-Medianero C, Santana PA, Ahumada M. (2023) Poly(ethylene imine)-chitosan carbon dots: study of its physical-chemical properties and biological in vitro performance. Discov Nano 18(1):129.
Andraini T, Moulédous L, Petsophonsakul P, Florian C, Gauzin S, Botella M, Arrázola MS, Nikolla K, Philip A, Leydier A, Marque M, Pelloquin-Arnauné L, Belenguer P, Rampon C, Miquel MC (2023) Mitochondrial OPA1 deficiency is associated to reversible defects in spatial memory related to adult neurogenesis in mice. eNeuro, 10 (11) ENEURO.0073-23.2023. doi: 10.1523/ENEURO.0073-23.2023.
Arrázola MS, Lira M, Veliz-Valverde F, Quiroz G, Iqbal S, Eaton SL, Lamont DJ, Huerta H, Ureta G, Bernales S, Cárdenas CJ, Cerpa W, Wishart TM and Court FA. (2023) Necroptosis inhibition counteracts neurodegeneration, memory decline, and key hallmarks of aging, promoting brain rejuvenation. Aging Cell, May;22(5):e13814. doi: 10.1111/acel.13814.
Our study reveals that necroptosis contributes to the age-associated neurodegeneration, affecting hippocampal neuronal connectivity and cognitive functions, such as, learning and memory performance of aged mice. Therefore, necroptosis inhibition constitutes a potential strategy for the development of therapeutic tools to treat age-related brain disabilities and to promote brain rejuvenation.
Arrázola MS and Court FA. (2023) Commentary on "PANoptosis-like cell death in ischemia/reperfusion injury of retinal neurons". Neural Regen Res. 18(2):341. doi: 10.4103/1673-5374.346543.
Ramos-Fernández E, Arrázola MS*, Oliva CA, Arredondo S, Varela-Nallar L and Inestrosa NC. (2021) Wnt5a promotes hippocampal postsynaptic development and GluN2B-induced expression via the eIF2a HRI kinase. Sci Rep. 11:7395. doi: 10.1038/s41598-021-86708-y.
Montecinos-Oliva C, Arrázola MS, Jara C, Tapia-Rojas C, Inestrosa NC. (2020) Hormetic-Like Effects of L-Homocysteine on Synaptic Structure, Function, and Aβ Aggregation. Pharmaceuticals 13(2):24. doi: 10.3390/ph13020024.
Arrázola MS and Court FA. (2019) Compartmentalized necroptosis activation in excitotoxicity-induced axonal degeneration: a novel mechanism implicated in neurodegenerative disease pathology. Neural Regen Res. 14(8):1385-1386. doi: 10.4103/1673-5374.253520.
Chao de la Barca JM, Arrázola MS, Bocca C, Arnauné-Pelloquin L, Iuliano O, Tcherkez G, Lenaers G, Simard G, Belenguer P, Reynier P. (2019) The Metabolomic Signature of Opa1 Deficiency in Rat Primary Cortical Neurons Shows Aspartate/Glutamate Depletion and Phospholipids Remodeling. Sci Rep. 9(1):6107. doi: 10.1038/s41598-019-42554-7.
Arrázola MS, Saquel C, Catalán RJ, Barrientos SA, Hernandez DE, Catenaccio A, Court FA. (2019) Axonal degeneration is mediated by necroptosis activation. J Neurosci. Mar 13. pii: 0881-18. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0881-18.2019.
This work represents a critical advance for the field of axonal pathology since it identifies a defined degenerative pathway involved in axonal degeneration in both the peripheral nervous system and the CNS, a process that has been proposed as an early event in several neurodegenerative conditions and a major contributor to neuronal death. The identification of necroptosis as a key mechanism for axonal degeneration is an important step toward the development of novel therapeutic strategies for nervous-system disorders, particularly those related to chemotherapy-induced peripheral neuropathies or CNS diseases in which axonal degeneration is a common factor.
Arrázola MS, Andraini T, Szelechowski M, Mouledous L, Arnauné-Pelloquin L, Davezac N, Belenguer P, Rampon C, Miquel MC. (2019) Mitochondria in Developmental and Adult Neurogenesis. Neurotox Res. doi: 10.1007/s12640-018-9942-y.
Richetin K, Moulis M, Millet A, Arrázola MS, Andraini T, Hua J, Davezac N, Roybon L, Belenguer P, Miquel MC, Rampon C. (2017) Amplifying mitochondrial function rescues adult neurogenesis in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 102:113-124. doi: 10.1016/j.nbd.2017.03.002.
Arrázola MS, Ramos-Fernández E, Cisternas P, Ordenes D, Inestrosa NC (2017) Wnt signaling prevents the Ab oligomer-induced mitochondrial permeability transition pore opening preserving mitochondrial structure in hippocampal neurons. PLoS One 12(1): e0168840. doi: 10.1371/journal.pone.0168840.
Tapia-Rojas C, Lindsay CB, Montecinos-Oliva C, Arrázola MS, Retamales RM, Bunout D, Hirsch S, Inestrosa NC. (2015) Is L-methionine a trigger factor for Alzheimer's-like neurodegeneration?: Changes in Aβ oligomers, tau phosphorylation, synaptic proteins, Wnt signaling and behavioral impairment in wild-type mice. Mol Neurodegener. 10 :62. doi: 10.1186/s13024-015-0057-0.
Arrázola MS, Silva-Alvarez C, Inestrosa NC. (2015) How the Wnt signaling pathway protects from neurodegeneration: the mitochondrial scenario. Front Cell Neurosci. 9:166. doi: 10.3389/fncel.2015.00166.
Minniti AN, Arrázola MS, Bravo-Zehnder M, Ramos F, Inestrosa NC, Aldunate R. (2015) The Protein Oxidation Repair Enzyme Methionine Sulfoxide Reductase A Modulates Aβ Aggregation and Toxicity In Vivo. Antioxid Redox Signal. 22(1):48-62. doi: 10.1089/ars.2013.5803
LíNEAS DE INVESTIGACIÓN
Mechanisms of central nervous system degeneration and their impact on cognitive impairment associated with aging.
Optic nerve and retina degeneration during aging, and in optical neuropathies.
Neuroprotective strategies for glaucoma treatment and its progression with age
PROYECTOS
Active
2022-2024. From proof of principle to novel therapeutic targets in Dominant Optic Atrophy: The role of necroptosis/Pgam5 signaling in optic nerve degeneration. FONDECYT Iniciación 11220120 (Investigador Principal)
2023-2024. Accelerating biological understanding and therapeutic translation for Parkinson’s disease Program - The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research. Title: Targeting RIPK3 to inhibit axonal degeneration and brain inflammation in Parkinson’s disease. (Colaborador)
Completed
2018-2021. Contribution of chronic inflammation in neurodegeneration along aging: Role of necroptosis in the vulnerability of different neuronal populations. Fondecyt Postdoctodo, ANID.
EQUIPO
María Concepción Panadero, Estudiante de Doctorado en Neurobiología, Universidad Mayor
Alexandra Iribarren, Asistente de investigación, Tecnóloga Médico, Universidad Mayor
Clara Arellano, Tesista pregrado Tecnología Médica, Universidad Mayor
Vania Alegría, Tesista pregrado Tecnología Médica, Universidad Mayor
Miembros de Laboratorio Anteriores
Javiera Paz Oporto, Tesista Pregrado Tecnología Médica, Universidad Mayor
Iván Avendaño, Tesista Pregrado Tecnología Médica, Universidad Mayor
Sofía Jiménez Le-Fort, Tesista Pregrado Tecnología Médica, Universidad Mayor
RED
Nacional
Cristhian Urzúa, Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Oculares y Sistémicas, Universidad de Chile, Santiago.
Loreto Cuitiño, Hospital Clinico Universidad de Chile, Universidad de Chile, Santiago.
Waldo Cerpa, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago.
Felipe Court, Centro de Biología Integrativa, Universidad Mayor, Santiago.
René Vidal, Centro de Biología Integrativa, Universidad Mayor, Santiago.
Manuel Ahumada, Centro de Nanotecnología Aplicada, Universidad Mayor, Santiago.
Internacional
Yang Hu, Department of Ophthalmology, Stanford University, USA
Pascale Belenguer, Centre de la Biologie Intégrative (CBI), Université Paul Sabatier Toulouse III, Toulouse, France
Marion Szelechowski, INSERM UMR1291 Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires, Toulouse, France.
Cecile Delettre, Neuroscience Institute of Montpellier, France.